Klinická péče o pacienty s podezřením na dědičné kardiovaskulární onemocnění zahrnuje komplexní mezioborové vyšetření.
Jeho základem je stanovení fenotypu, cílené zhodnocení osobní a rodinné anamnézy, genetické poradenství a indikace molekulárně genetického vyšetření.
Výsledkem je přesnější diagnóza, cílená léčba a možnost včasného záchytu rizika u rodinných příslušníků.
Hlavní cíl: Včasná identifikace ohrožených jedinců, personalizace léčby a minimalizace rizika závažných komplikací.
Kardiomyopatie představují heterogenní skupinu onemocnění srdečního svalu vedoucích k poruše jeho struktury nebo funkce, které nejsou primárně způsobeny vrozenými srdečními vadami, ischemickou chorobou srdeční, chlopenním onemocněním ani jinými sekundárními příčinami. Typicky se projevují poruchou systolické nebo diastolické funkce, srdečními arytmiemi a progresí k srdečnímu selhání. Podrobná diagnostická kritéria k nalezení v mezinárodních doporučeních.
Hypertrofická kardiomyopatie je definována zbytněním stěn levé komory srdeční (LKS) alespoň v jednom segmentu (≥ 15 mm u dospělých jedinců), které nelze vysvětlit hemodynamickým přetížením ani jinou sekundární příčinou. U příbuzných probanda je za diagnostické považováno již ztluštění stěny ≥ 13 mm.
Onemocnění zahrnuje jak formy sarkomerické, způsobené variantami v genech kódujících proteiny sarkomery, tak i formy nesarkomerické, které mohou být součástí metabolických, syndromových či jiných geneticky podmíněných onemocnění.
Dilatační kardiomyopatie je charakterizována dilatací a systolickou dysfunkcí levé nebo obou komor, často spojenou se sníženou systolickou funkcí, která není vysvětlitelná abnormálními hemodynamickými podmínkami (např. významnou chlopenní vadou nebo ischemickou chorobou srdeční)
Onemocnění zahrnuje jak formy geneticky podmíněné, nejčastěji na podkladě patogenních variant v genech kódujících strukturální a cytoskeletální proteiny kardiomyocytů, tak i formy negenetické, například postinflamatorní, toxonutritivní nebo sekundární při endokrinopatiích a dalších systémových onemocněních.
Nedilatovaná kardiomyopatie levé komory je definována přítomností neischemické jizvy nebo fibrolipomatózní infiltrace myokardu levé komory, a to bez ohledu na přítomnost poruchy regionální kinetiky, případně jako neischemická systolická dysfunkce nedilatované levé komory, a to i při absenci pozdního sycení gadoliniem (LGE).
Onemocnění zahrnuje jak formy geneticky podmíněné, nejčastěji na podkladě variant v genech kódujících strukturální a cytoskeletální proteiny kardiomyocytů, tak i formy negenetické, například postinflamatorní, toxické nebo sekundární při systémových onemocněních.
Arytmogenní kardiomyopatie pravé komory je charakterizována fibrolipomatózní přestavbou myokardu pravé komory, vedoucí k její dysfunkci, tvorbě aneurysmat stěny a především k život ohrožujícím komorovým arytmiím, často již ve stadiu minimálních morfologických změn. Klinická manifestace je častější při významném zatížení pravostranných srdečních oddílů, zejména při intenzivní sportovní aktivitě, penetrance onemocnění je variabilní.
Onemocnění zahrnuje především geneticky podmíněné formy, nejčastěji na podkladě variant v genech kódujících desmozomální proteiny, vzácněji i další strukturální proteiny kardiomyocytů.
Restriktivní kardiomyopatie se vyznačuje sníženou poddajností myokardu levé komory, vedoucí k těžké diastolické dysfunkci a sekundární dilataci obou síní, při relativně zachované systolické funkci.
Onemocnění zahrnuje jak formy geneticky podmíněné, nejčastěji na podkladě variant v genech kódujících sarkomerické a cytoskeletální proteiny kardiomyocytů, tak i formy sekundární, například při infiltračních nebo střádavých onemocněních.
Do širšího spektra bývá řazena také nonkompaktní kardiomyopatie levé komory (LVNC), která je v posledních doporučeních ESC překlasifikována jako syndrom hypertrabekularizace levé komory, jelikož není považována za samostatnou kardiomyopatii, ale za morfologický fenotyp, který se může vyskytovat izolovaně nebo v rámci jiných kardiomyopatií, nejčastěji dilatační či hypertrofické.
Arytmické syndromy představují primárně elektrická onemocnění srdce bez přítomnosti strukturálního postižení myokardu, která jsou spojena se zvýšeným rizikem závažných komorových arytmií a náhlé srdeční smrti. Ve většině případů jsou tato onemocnění důsledkem poruch funkce transmembránových iontových kanálů, které zprostředkovávají tok iontů Na⁺, K⁺ a Ca²⁺ a regulují průběh akčního potenciálu kardiomyocytů. Podrobná diagnostická kritéria k nalezení v mezinárodních doporučeních.
Dysfunkce iontových kanálů narušuje elektrickou stabilitu myokardu a vytváří podmínky pro vznik život ohrožujících arytmií.
Mezi hlavní arytmické syndromy patří:
Syndrom dlouhého QT intervalu je charakterizován prodloužením repolarizace komor, které se v klidovém EKG manifestuje prodloužením QTc intervalu (zejména > 480 ms). Diagnóza se stanovuje na základě Schwartzova skóre, které integruje EKG nález, klinické projevy a rodinnou anamnézu. Modifikovaná verze tohoto skóre je uvedena v tabulce níže; pro jeho praktický výpočet je vhodné využít online kalkulačky uvedené ve zdrojích.
Rozlišují se tři hlavní typy (LQT1–3), které se liší mimo jiné vyvolávajícími faktory arytmií (např. fyzická zátěž, emoční stres či klid). Onemocnění je nejčastěji způsobeno variantami v genech kódujících iontové kanály kardiomyocytů.
Syndrom krátkého QT intervalu je definován zkrácením repolarizace komor s QTc intervalem typicky < 360 ms při klidovém EKG. Diagnóza je stanovena na základě specifického diagnostického skóre, které zohledňuje EKG nález, klinické projevy a rodinnou anamnézu.
Onemocnění zahrnuje především geneticky podmíněné formy, nejčastěji na podkladě variant v genech kódujících iontové kanály kardiomyocytů.
Katecholaminergní polymorfní komorová tachykardie je charakterizována výskytem život ohrožujících komorových arytmií vyvolaných fyzickou nebo psychickou zátěží. V klidu je EKG nález obvykle normální, arytmie se manifestují během zátěže nebo bezprostředně po jejím ukončení a mají typickou polymorfní morfologii. Diagnóza je stanovena na základě diagnostického skóre a zátěžového testování.
Onemocnění zahrnuje především geneticky podmíněné, nejčastěji na podkladě patogenních variant v genech kódujících proteiny podílejících se na regulaci kalciového metabolismu v kardiomyocytech.
Brugada syndrom je charakterizován typickými změnami na EKG a zvýšeným rizikem maligních komorových arytmií a náhlé srdeční smrti. Rozlišují se tři EKG typy (typ 1–3), přičemž diagnostický je typ 1.
Onemocnění zahrnuje především geneticky podmíněné formy, vznikající nejčastěji na základě patogenních variant v genech kódujících iontové kanály kardiomyocytů.
Progresivní porucha vzniku a vedení elektrického vzruchu se projevuje bradykardií a prodloužením základních intervalů v klidovém EKG. Typickými projevy jsou sinoatriální blokáda, atrioventrikulární blokáda a nespecifické zpomalení intraventrikulárního vedení (rozšíření komplexu QRS). Diagnózu stanovuje specialista v oboru arytmologie.
Onemocnění zahrnuje především geneticky podmíněné formy, vznikající nejčastěji na podkladě patogenních variant v genech kódujících iontové kanály a strukturální proteiny kardiomyocytů.
Diagnóza idiopatické fibrilace komor je diagnózou per exclusionem a vyžaduje vyloučení všech známých strukturálních, ischemických a primárně elektrických onemocnění srdce.
Diagnostický algoritmus zahrnuje komplexní vyšetření, včetně:
Pokud není tento diagnostický algoritmus kompletně proveden, je vhodné srdeční zástavu označit jako nevysvětlenou srdeční zástavu (UCA – unexplained cardiac arrest).
Aortální syndromy představují heterogenní skupinu dědičných onemocnění postihujících aortu, často sdružených s vrozenými chlopenními vadami. Hlavním rizikem těchto onemocnění je vznik aneurysmatu a disekce aorty, které mohou vést k náhlým, život ohrožujícím komplikacím. Podrobná diagnostická kritéria k nalezení v mezinárodních doporučeních.
Identifikované genetické příčiny aortálních syndromů souvisejí především s poruchami:
Současné molekulárně-genetické vyšetření objasní přibližně 20 % případů dědičných aortálních syndromů – zhruba 15 % souvisí s poruchami extracelulární matrix a signalizace TGFβ a přibližně 5 % s poruchami kontraktilního aparátu hladké svaloviny cévní stěny (Mazzolai et al., 2024).
Mezi nejčastější dědičné aortální syndromy patří:
Diagnóza Marfanova syndromu je stanovena na základě přítomnosti aneurysmatu aorty s nebo bez postižení aortální chlopně a současného postižení dalších orgánových systémů podle revidovaných Ghentských kritérií (Systemic Score). Diagnostický proces kombinuje klinický nález, zobrazovací metody a genetické vyšetření.
Loeys-Dietzův syndrom je multisystémové onemocnění podobné Marfanovu syndromu, avšak s agresivnějším průběhem kardiovaskulárních komplikací, zejména s časným vznikem aneurysmat a disekcí aorty. Diagnóza je stanovována především na základě výsledků molekulárně-genetického vyšetření genů zapojených do signalizace TGFβ.
Ehlersův–Danlosův syndrom (EDS) představuje spektrum onemocnění kolagenu charakterizovaných kloubní hypermobilitou a multiorgánovým postižením. Vaskulární forma EDS je vysoce maligní onemocnění spojené s rizikem disekce nebo ruptury velkých cév často bez předchozího rozšíření, dále s rizikem ruptury dutých orgánů (např. střeva nebo dělohy). Onemocnění není kauzálně léčitelné a nositelé patogenních variant mají významně zkrácenou délku života. Diagnóza se opírá o klinická a genetická kritéria.
Familiární aneurysma a disekce hrudní aorty (fTAAD, familial Thoracic Aortic Aneurysm and Dissection) je autozomálně dominantní onemocnění s fenotypem postižení aortálního kořene podobným Marfanovu syndromu, avšak bez dalších systémových projevů typických pro syndromová onemocnění pojiva.
Byly popsány mutace v řadě genů, mimo jiné FBN1, TGFBR1, TGFBR2, ACTA2, MYH11, PRKAG1 a dalších (Mazzolai et al., 2024). Klinická manifestace se často projeví až akutní disekcí aorty, mnohdy při menších průměrech aorty, než jsou běžně považovány za kritické. Zejména u nosičů patogenních variant v genu ACTA2 je doporučována preventivní kardiochirurgická intervence již při rozměrech aorty < 45 mm.
Mezi další vzácné autozomálně dominantně dědičné příčiny aneurysmatu a disekce aorty patří například Shprintzen-Goldbergův syndrom nebo prolaps mitrální chlopně sdružený s aneurysmatem aorty.
Vzácné autozomálně recesivní příčiny zahrnují homocystinurii nebo syndrom vývrtkovitých arteriálních aneurysmat (Gillis et al., 2013; Hoffjan et al., 2012; Mazzolai et al., 2024).
Náhlá smrt (sudden death, SD) je definována jako neočekávané úmrtí z přirozených příčin, ke kterému dochází do jedné hodiny od začátku akutních příznaků u dosud zdravého jedince, případně u osoby s onemocněním, které nebylo natolik závažné, aby bylo úmrtí očekáváno. V případě úmrtí bez svědků je za náhlou smrt považováno úmrtí jedince, který byl naposledy viděn živý a bez obtíží před méně než 24 hodinami.
Ve většině případů je náhlá smrt způsobena onemocněním srdce a je označována jako náhlá srdeční smrt. Mechanismem úmrtí jsou nejčastěji maligní komorové arytmie, méně často akutní mechanické selhání srdce.
Na rozdíl od vyšších věkových skupin, kde dominuje aterosklerotické postižení koronárních tepen, jsou u jedinců mladších 50 let nejčastější příčinou NSS dědičná kardiovaskulární onemocnění, zejména:
Včasná identifikace genetické příčiny náhlé srdeční smrti má zásadní význam nejen pro objasnění mechanismu úmrtí, ale především pro prevenci dalších úmrtí u příbuzných prostřednictvím kaskádového rodinného screeningu.
Diagnostika a péče o pacienty s podezřením na dědičné kardiovaskulární onemocnění probíhá v několika navazujících krocích, které vedou k přesné diagnóze a nastavení cílené péče.
Zahrnuje podrobné zhodnocení klinického obrazu pacienta, včetně osobní a rodinné anamnézy a výsledků zobrazovacích a funkčních vyšetření (např. echokardiografie, EKG, CMR), která umožňují stanovení fenotypu a posouzení pravděpodobnosti dědičného onemocnění.
Klinický genetik hodnotí rodinnou anamnézu, klinické nálezy a pravděpodobnost dědičné etiologie. Pacient je informován o možnostech, přínosech i limitech genetického vyšetření a je stanovena jeho indikace.
Na základě indikace je provedena analýza DNA s cílem identifikovat genetickou příčinu onemocnění. Využívány jsou metody sekvenování nové generace (NGS), případně další doplňující metody podle typu podezření.
Genetický nález je hodnocen v kontextu klinického obrazu pacienta a klasifikován podle mezinárodních doporučení (ACMG). Klíčová je korelace genotypu a fenotypu a posouzení klinického významu identifikovaných variant.
Na základě výsledků je nastavena cílená péče o pacienta, včetně léčby, sledování a preventivních opatření. Součástí je také vyšetření rodinných příslušníků (kaskádový screening) a dlouhodobé sledování rizikových osob.
Genetická konzultace a molekulárně-genetické vyšetření jsou indikovány u pacientů s podezřením na dědičné kardiovaskulární onemocnění, pokud výsledek genetického vyšetření může přispět ke stanovení diagnózy, upřesnění prognózy nebo ovlivní léčebné strategie. Zároveň umožňuje preventivní vyšetření rizikových rodinných příslušníků.
Genetická konzultace je indikována zejména v následujících případech:
Suspektní nebo potvrzená dědičná kardiomyopatie
Podezření na primární arytmický syndrom
Aortální syndromy a aneurysmata aorty, především:
aneurysma nebo disekce aorty v mladém věku, postižení více úseků aorty nebo rychlá progrese dilatace, přítomnost systémových znaků pojivového onemocnění, pozitivní rodinná anamnéza aneurysmatu, disekce nebo náhlého úmrtí
Náhlá srdeční smrt nebo nevysvětlená srdeční zástava, zejména:
u jedinců mladších 50 let, při negativním nebo nejednoznačném nálezu při standardním patologickém vyšetření, v rámci vyšetření pozůstalých (kaskádový screening)
Pozitivní rodinná anamnéza, zejména:
výskyt stejného nebo příbuzného kardiovaskulárního onemocnění u více členů rodiny, náhlá úmrtí v mladém věku, známý patogenní genetický nález v rodině
Molekulárně-genetické vyšetření je indikováno tehdy, pokud:
je vysoká pravděpodobnost monogenního onemocnění na základě klinického fenotypu
výsledek může ovlivnit klinické rozhodování, například:
umožní cílený genetický screening příbuzných a časnou identifikaci asymptomatických nosičů patogenní varianty
přispěje k upřesnění diagnózy u fenotypově se překrývajících jednotek (např. DCM vs. NDLVC, syndromová vs. nesyndromová aortopatie)
Nedílnou součástí péče je kaskádový screening rodinných příslušníků, který umožňuje:
identifikaci asymptomatických nosičů patogenních variant
zavedení cíleného sledování a preventivních opatření
vyloučení rizika u geneticky negativních příbuzných a snížení zátěže zbytečných vyšetření
U rodin s prokázanou patogenní variantou by genetické testování mělo být nabídnuto všem příbuzným prvního stupně, případně i širšímu okruhu rodiny dle typu dědičnosti.
V případě náhlého úmrtí může být součástí péče i posmrtné genetické vyšetření k objasnění příčiny a zhodnocení rizika v rodině. Identifikace genetické příčiny může být klíčová pro nastavení preventivních opatření u příbuzných.
Diagnostická skóre představují standardizované nástroje, které slouží k systematickému hodnocení klinických, elektrokardiografických, zobrazovacích a rodinných údajů u pacientů s podezřením na dědičná kardiovaskulární onemocnění. Jejich cílem je zvýšit diagnostickou přesnost, sjednotit klinické rozhodování a usnadnit indikaci genetické konzultace a molekulárně-genetického vyšetření.
Použití diagnostických skóre je zvláště důležité u onemocnění s variabilní expresivitou a neúplnou penetrancí, kde izolovaný nález nemusí být pro stanovení diagnózy dostačující.
Přestože diagnostická skóre představují důležitý nástroj, mají svá omezení:
Z těchto důvodů by výsledky diagnostických skóre měly být vždy interpretovány v kontextu celkového klinického obrazu a ideálně ve spolupráci se specializovaným centrem.
Standardizované dotazníky představují důležitý nástroj pro systematický sběr klinických a rodinných údajů u pacientů s podezřením na dědičná kardiovaskulární onemocnění. Umožňují strukturované zhodnocení rizika, podporují indikaci genetické konzultace a zvyšují záchyt osob ohrožených závažnými komplikacemi, zejména náhlou srdeční smrtí a disekcí aorty.
Dotazník k náhlé srdeční smrti je určen k identifikaci jedinců a rodin se zvýšeným rizikem náhlé srdeční smrti. Zaměřuje se především na:
Dotazník slouží jako vstupní nástroj pro rozhodnutí o dalším kardiologickém a genetickém vyšetření pacienta i jeho příbuzných.
Dotazník pro aortální syndromy je určen k zachycení klinických a rodinných znaků typických pro syndromová onemocnění pojiva, zejména Marfanův syndrom a příbuzné aortopatie. Je strukturován na základě revidovaných Ghentských kritérií a zahrnuje hodnocení:
Výsledky dotazníku umožňují orientační výpočet systémového skóre a pomáhají určit potřebu podrobného kardiologického vyšetření a genetické konzultace.
Použití standardizovaných dotazníků:
Dotazníky nenahrazují odborné klinické vyšetření, ale slouží jako efektivní nástroj pro jeho správné nasměrování.
ACMG klasifikace představuje mezinárodně uznávaný systém hodnocení klinického významu genetických variant, vypracovaný American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) ve spolupráci s Association for Molecular Pathology (AMP). Slouží ke standardizované interpretaci výsledků molekulárně-genetického vyšetření a k jejich správnému využití v klinické praxi.
Na základě kombinace populačních dat, bioinformatických predikcí, funkčních studií, rodinné segregace a klinického fenotypu jsou genetické varianty rozděleny do pěti kategorií:
ACMG klasifikace poskytuje rámec pro klinické rozhodování, avšak vždy musí být interpretována v kontextu fenotypu pacienta, rodinné anamnézy a dalších klinických nálezů.
Interpretace výsledků molekulárně-genetického vyšetření probíhá v souladu s aktuálními mezinárodními odbornými doporučeními (ACMG/AMP, ESC, ClinGen) a opírá se o standardizovaný způsob záznamu genetických variant. Tento přístup zajišťuje jednotnost interpretace napříč pracovišti, srozumitelnost klinických zpráv a bezpečné využití genetických informací v péči o pacienta i jeho rodinu.
Standardizovaný záznam genetického nálezu zahrnuje:
Výsledná interpretace vždy zohledňuje klinický obraz, rodinnou anamnézu, dostupná funkční data a literaturu. Genetický nález je tak chápán nikoliv izolovaně, ale jako součást komplexního klinicko-genetického hodnocení.
Níže uvedený přehled shrnuje základní genetické pojmy, které se často používají v kontextu kardiogenetiky a interpretace genetických nálezů.
Základní genetické pojmy
Genotyp - Soubor genetických variant jedince.
Fenotyp - Soubor pozorovatelných znaků nebo projevů onemocnění, které jsou výsledkem interakce genotypu a prostředí.
Alela - Jedna z alternativních forem genu přítomná na určitém lokusu na chromozomu.
Typy genetických variant a jejich efekt
Monogenní onemocnění - Onemocnění, která jsou způsobena změnou v jednom konkrétním genu a obvykle se dědí podle Mendelových zákonů (autozomálně dominantně, recesivně nebo vázané na pohlavní chromozom). Přítomnost patogenní varianty je zpravidla hlavní příčinou vzniku onemocnění.
Multifaktoriální (polygenní) onemocnění - Onemocnění vznikající kombinací účinku více genetických variant s malým individuálním efektem a vlivů prostředí. Jednotlivé genetické změny samy o sobě obvykle nestačí k vyvolání onemocnění.
Typy genetických variant podle jejich efektu
LOF (Loss of Function) - Ztráta funkce genu nebo jeho produktu v důsledku genetické varianty.
GOF (Gain of Function) - Zisk nové nebo zvýšené funkce proteinu v důsledku genetické varianty.
Dominantně negativní efekt - Mechanismus, při kterém abnormální protein narušuje funkci normálního proteinu.
Haploinsuficience - Stav, kdy jedna funkční kopie genu nestačí k zachování normální funkce.
Dědičnost a genetická variabilita
Penetrance - Podíl nosičů patogenní varianty, u nichž se projeví klinický fenotyp.
Variabilní expresivita - Různá míra a charakter klinických projevů u jedinců se stejnou variantou.
De novo varianta - Varianta vzniklá nově u jedince, nepřítomná u rodičů.
Mozaicismus - Přítomnost více geneticky odlišných buněčných populací u jednoho jedince.
Founder efekt - Výskyt varianty s vyšší frekvencí v populaci v důsledku společného původu.
Genotyp a kombinace alel
Homozygot / heterozygot - Homozygot: dvě stejné varianty; heterozygot: dvě odlišné alely.
Složený heterozygot - Dvě různé varianty v tomtéž genu, každá na jiné alele.
Interpretace genetických nálezů
VUS (Variant of Uncertain Significance) - Varianta nejasného klinického významu.
Segregační analýza - Sledování výskytu varianty v rodině.
Varianta - Neutrální pojem pro odchylku od referenční sekvence.
Mutace - Historický termín pro změnu DNA, často s implikací patogenity.
Genetické varianty lze klasifikovat podle rozsahu a typu změny v DNA, což má zásadní význam pro jejich biologický i klinický dopad.
Změna jednoho nukleotidu v DNA sekvenci. Podle svého dopadu může mít různé formy:
Krátké delece nebo inzerce nukleotidů v DNA sekvenci. Podle dopadu na protein mohou mít různé formy:
Přestavba DNA, při níž dojde k obrácení orientace určitého úseku sekvence. - příklad g.123456_123789inv
Změny zahrnující větší úseky DNA vedoucí ke změně jejich počtu v genomu, například:
Rozsáhlejší přestavby genomu, zahrnující změny uspořádání DNA, například:
Human Phenotype Ontology (HPO) představuje standardizovaný nástroj pro popis klinických projevů pacientů, který je široce využíván v klinické genetice.
Standardizovaný systém pro popis klinických znaků (fenotypů) pacienta pomocí přesně definovaných pojmů a kódů. Každý klinický příznak (např. dilatace aorty, synkopa, hypertrofie levé komory) má svůj jednoznačný HPO termín.
Použití HPO umožňuje jednotný a strukturovaný popis fenotypu, zlepšuje porovnatelnost dat mezi pracovišti a usnadňuje vyhledávání genetických příčin onemocnění, včetně interpretace výsledků molekulárně-genetického vyšetření.
Hlavní principy HPO:
Využití HPO v klinické praxi:
Příklad použití:
Orpha kódy představují standardizovaný systém identifikace vzácných onemocnění, který je široce využíván v klinické praxi i výzkumu.
Orpha kódy jsou jedinečné identifikátory vzácných onemocnění používané v databázi Orphanet. Každému vzácnému onemocnění je přiřazen specifický Orpha kód, který umožňuje jeho jednoznačnou identifikaci napříč zdravotnickými systémy, databázemi a odbornou literaturou.
Použití Orpha kódů usnadňuje standardizovaný zápis diagnóz, propojení klinických, genetických a epidemiologických informací a podporuje mezinárodní sdílení dat o vzácných onemocněních.
Základní charakteristika Orpha kódů:
Využití Orpha kódů v klinické praxi:
Příklad:
.svg)
.svg)
