Klinická péče o pacienty s potenciálně dědičným kardiovaskulárním onemocněním představuje podrobné mezioborové vyšetření.
Jeho základem je stanovení fenotypu, cílená osobní i rodinná anamnéza, genetické poradenství a indikace molekulárně-genetického testování.
Hlavní cíl: Včasná identifikace ohrožených jedinců, personalizace léčby a minimalizace rizika závažných komplikací.
Kardiomyopatie představují heterogenní skupinu onemocnění srdečního svalu vedoucích k poruše jeho struktury nebo funkce, které nejsou primárně způsobeny vrozenými srdečními vadami, ischemickou chorobou srdeční, chlopenním onemocněním ani jinými sekundárními příčinami. Typicky se projevují poruchou systolické nebo diastolické funkce, srdečními arytmiemi a progresí k srdečnímu selhání. Podrobná diagnostická kritéria k nalezení v mezinárodních doporučeních.
Hypertrofická kardiomyopatie je definována zbytněním stěn levé komory srdeční (LKS) alespoň v jednom segmentu (≥ 15 mm u dospělých jedinců), které nelze vysvětlit hemodynamickým přetížením ani jinou sekundární příčinou.
Dilatační kardiomyopatie je charakterizována dilatací a systolickou dysfunkcí levé komory s ejekční frakcí pod 50 %, po vyloučení významného postižení koronárních tepen, vrozených srdečních vad a primárních chlopenních onemocnění.
Nedilatovaná kardiomyopatie levé komory je definována přítomností neischemické jizvy nebo fibrolipomatózní infiltrace myokardu levé komory, a to bez ohledu na přítomnost poruchy regionální kinetiky, případně jako neischemická systolická dysfunkce nedilatované levé komory.
Arytmogenní kardiomyopatie pravé komory je charakterizována fibroticko-tukovou přestavbou myokardu pravé komory, vedoucí k její dysfunkci, tvorbě aneuryzmat stěny a především k život ohrožujícím komorovým arytmiím, často již ve stadiu minimálních morfologických změn. Klinická manifestace je častější při významném zatížení pravostranných srdečních oddílů, zejména při intenzivní sportovní aktivitě; penetrance onemocnění může být jinak nízká.
Restriktivní kardiomyopatie se vyznačuje sníženou poddajností myokardu levé komory, vedoucí k těžké diastolické dysfunkci a sekundární dilataci obou síní, při relativně zachované systolické funkci.
Do širšího spektra bývá řazena také nonkompaktní kardiomyopatie levé komory (LVNC), která je v posledních doporučeních ESC překlasifikována jako syndrom hypertrabekularizace levé komory, jelikož není považována za samostatnou kardiomyopatii.
Arytmické syndromy představují primárně elektrická onemocnění srdce bez přítomnosti strukturálního postižení myokardu, která jsou spojena se zvýšeným rizikem závažných komorových arytmií a náhlé srdeční smrti. Ve většině případů jsou tato onemocnění důsledkem poruch funkce transmembránových iontových kanálů, které zprostředkovávají tok iontů Na⁺, K⁺ a Ca²⁺ a regulují průběh akčního potenciálu kardiomyocytů. Podrobná diagnostická kritéria k nalezení v mezinárodních doporučeních.
Dysfunkce iontových kanálů narušuje elektrickou stabilitu myokardu a vytváří podmínky pro vznik život ohrožujících arytmií.
Mezi hlavní arytmické syndromy patří:
Syndrom dlouhého QT intervalu je charakterizován prodloužením repolarizace komor, které se v klidovém EKG manifestuje prodloužením QTc intervalu, obvykle > 480 ms. Diagnóza se stanovuje na základě Schwartzova skóre, které integruje EKG nález, klinické projevy a rodinnou anamnézu.
Syndrom krátkého QT intervalu je definován zkrácením repolarizace komor s QTc intervalem typicky < 360 ms v klidovém EKG. Diagnóza je stanovena na základě specifického diagnostického skóre, které zohledňuje EKG nález, klinické projevy a rodinnou anamnézu.
Katecholaminergní polymorfní komorová tachykardie je charakterizována výskytem život ohrožujících komorových arytmií vyvolaných fyzickou nebo psychickou zátěží. V klidu je EKG nález obvykle normální, arytmie se manifestují během zátěže nebo bezprostředně po jejím ukončení a mají typickou polymorfní morfologii. Diagnóza je stanovena na základě diagnostického skóre a zátěžového testování.
Syndrom Brugadových je charakterizován typickým EKG nálezem s elevacemi úseku ST typu „coved“ nebo „saddleback“ ve svodech V1–V2. Pro zvýšení senzitivity diagnostiky je nutné cílené snímání EKG ve vyšších mezižebřích (2.–3. mezižebří) nebo použití alternativního umístění hrudních svodů.
Hodnocení rizika maligních arytmií u pacientů s Brugada syndromem zůstává předmětem diskuse a péče o tyto pacienty patří do specializovaných center. Reálné riziko závažných arytmií se odhaduje přibližně u 10 % pacientů. Diagnóza je stanovena na základě diagnostického skóre.
Progresivní porucha vzniku a vedení elektrického vzruchu se projevuje bradykardií a prodloužením základních intervalů v klidovém EKG. Typickými projevy jsou sinoatriální blokáda, atrioventrikulární blokáda a nespecifické zpomalení intraventrikulárního vedení (rozšíření komplexu QRS). Diagnózu stanovuje specialista v oboru arytmologie.
Diagnóza idiopatické fibrilace komor je diagnózou per exclusionem a vyžaduje vyloučení všech známých strukturálních, ischemických a primárně elektrických onemocnění srdce. Diagnostický algoritmus zahrnuje komplexní vyšetření, včetně:
Pokud není tento diagnostický algoritmus kompletně proveden, je vhodné srdeční zástavu označit jako nevysvětlenou srdeční zástavu (UCA – unexplained cardiac arrest).
Aortální syndromy představují heterogenní skupinu dědičných onemocnění postihujících aortu, často sdružených s vrozenými chlopenními vadami. Hlavním rizikem těchto onemocnění je vznik aneurysmatu a disekce aorty, které mohou vést k náhlým, život ohrožujícím komplikacím. Podrobná diagnostická kritéria k nalezení v mezinárodních doporučeních.
Identifikované genetické příčiny aortálních syndromů souvisejí především s poruchami:
Současné molekulárně-genetické vyšetření objasní přibližně 20 % případů dědičných aortálních syndromů – zhruba 15 % souvisí s poruchami extracelulární matrix a signalizace TGFβ a přibližně 5 % s poruchami kontraktilního aparátu hladké svaloviny cévní stěny (Mazzolai et al., 2024).
Mezi nejčastější dědičné aortální syndromy patří:
Diagnóza Marfanova syndromu je stanovena na základě přítomnosti aneurysmatu aorty s nebo bez postižení aortální chlopně a současného postižení dalších orgánových systémů podle revidovaných Ghentských kritérií (Systemic Score). Diagnostický proces kombinuje klinický nález, zobrazovací metody a genetické vyšetření.
Loeys-Dietzův syndrom je multisystémové onemocnění podobné Marfanovu syndromu, avšak s agresivnějším průběhem kardiovaskulárních komplikací, zejména s časným vznikem aneurysmat a disekcí aorty. Diagnóza je stanovována především na základě výsledků molekulárně-genetického vyšetření genů zapojených do signalizace TGFβ.
Ehlersův–Danlosův syndrom představuje spektrum onemocnění kolagenu charakterizovaných kloubní hypermobilitou a multiorgánovým postižením. Vaskulární forma EDS je vysoce maligní onemocnění spojené s rizikem disekce nebo ruptury velkých cév často bez předchozího rozšíření, dále s rizikem ruptury dutých orgánů (např. střeva nebo dělohy). Onemocnění není kauzálně léčitelné a nositelé patogenních variant mají významně zkrácenou délku života. Diagnóza se opírá o klinická a genetická kritéria.
Familiární aneurysma a disekce hrudní aorty (fTAAD, familial thoracic aortic aneurysm and dissection) je autozomálně dominantní onemocnění s fenotypem postižení aortálního kořene podobným Marfanovu syndromu, avšak bez dalších systémových projevů typických pro syndromová onemocnění pojiva.
Byly popsány mutace v řadě genů, mimo jiné FBN1, TGFBR1, TGFBR2, ACTA2, MYH11, PRKAG1 a dalších (Mazzolai et al., 2024). Klinická manifestace se často projeví až akutní disekcí aorty, mnohdy při menších průměrech aorty, než jsou běžně považovány za kritické. Zejména u nosičů patogenních variant v genu ACTA2 je doporučována preventivní kardiochirurgická intervence již při rozměrech aorty < 45 mm.
Mezi další vzácné autozomálně dominantně dědičné příčiny aneurysmatu a disekce aorty patří například Shprintzen-Goldbergův syndrom nebo prolaps mitrální chlopně sdružený s aneurysmatem aorty.
Vzácné autozomálně recesivní příčiny zahrnují homocystinurii nebo syndrom vývrtkovitých arteriálních aneurysmat (Gillis et al., 2013; Hoffjan et al., 2012; Mazzolai et al., 2024).
Náhlá smrt (sudden death, SD) je definována jako neočekávané úmrtí z přirozených příčin, ke kterému dochází do jedné hodiny od začátku akutních příznaků u dosud zdravého jedince, případně u osoby s onemocněním, které nebylo natolik závažné, aby bylo úmrtí očekáváno. V případě úmrtí bez svědků je za náhlou smrt považováno úmrtí jedince, který byl naposledy viděn živý a bez obtíží před méně než 24 hodinami.
Ve většině případů je náhlá smrt způsobena onemocněním srdce a je označována jako náhlá srdeční smrt (sudden cardiac death, SCD). Mechanismem úmrtí jsou nejčastěji maligní komorové arytmie, méně často akutní mechanické selhání srdce.
Na rozdíl od vyšších věkových skupin, kde dominuje aterosklerotické postižení koronárních tepen, jsou u jedinců mladších 50 let nejčastější příčinou SCD dědičná kardiovaskulární onemocnění, zejména:
Náhlá smrt (sudden death, SD) je definována jako neočekávané úmrtí z přirozených příčin, ke kterému dochází do jedné hodiny od začátku akutních příznaků u dosud zdravého jedince, případně u osoby s onemocněním, které nebylo natolik závažné, aby bylo úmrtí očekáváno. V případě úmrtí bez svědků je za náhlou smrt považováno úmrtí jedince, který byl naposledy viděn živý a bez obtíží před méně než 24 hodinami.
Ve většině případů je náhlá smrt způsobena onemocněním srdce a je označována jako náhlá srdeční smrt (sudden cardiac death, SCD). Mechanismem úmrtí jsou nejčastěji maligní komorové arytmie, méně často akutní mechanické selhání srdce.
Na rozdíl od vyšších věkových skupin, kde dominuje aterosklerotické postižení koronárních tepen, jsou u jedinců mladších 50 let nejčastější příčinou SCD dědičná kardiovaskulární onemocnění, zejména:
Včasná identifikace genetické příčiny náhlé srdeční smrti má zásadní význam nejen pro objasnění mechanismu úmrtí, ale především pro prevenci dalších úmrtí u příbuzných prostřednictvím kaskádového rodinného screeningu.
Genetická konzultace a molekulárně-genetické vyšetření jsou indikovány u pacientů s podezřením na dědičné kardiovaskulární onemocnění, pokud výsledek genetického vyšetření může přispět ke stanovení diagnózy, upřesnění prognózy, ovlivnění léčebné strategie nebo umožnit preventivní vyšetření rizikových rodinných příslušníků.
Genetická konzultace je indikována zejména v následujících případech:
Suspektní nebo potvrzená dědičná kardiomyopatie
Podezření na primární arytmický syndrom
Aortální syndromy a aneurysmata aorty, především:
aneurysma nebo disekce aorty v mladém věku,postižení více úseků aorty nebo rychlá progrese dilatace,přítomnost systémových znaků pojivového onemocnění,pozitivní rodinná anamnéza aneurysmatu, disekce nebo náhlého úmrtí.
Náhlá srdeční smrt nebo nevysvětlená srdeční zástava, zejména:
u jedinců mladších 50 let, při negativním nebo nejednoznačném nálezu při standardním patologickém vyšetření, v rámci vyšetření pozůstalých (kaskádový screening)
Pozitivní rodinná anamnéza, zejména:
výskyt stejného nebo příbuzného kardiovaskulárního onemocnění u více členů rodiny, náhlá úmrtí v mladém věku, známý patogenní genetický nález v rodině.
Molekulárně-genetické vyšetření je indikováno tehdy, pokud:
existuje vysoká pravděpodobnost monogenního onemocnění na základě klinického fenotypu,
výsledek může ovlivnit klinické rozhodování, například:
umožní cílený genetický screening příbuzných a časnou identifikaci asymptomatických nosičů patogenní varianty
přispěje k upřesnění diagnózy u fenotypově překrývajících se jednotek (např. DCM vs. NDLVC, syndromová vs. nesyndromová aortopatie)
Zásadním přínosem genetického vyšetření je možnost kaskádového rodinného screeningu, který umožňuje:
identifikaci asymptomatických nosičů patogenních variant,
zavedení preventivního sledování a opatření,
vyloučení rizika u geneticky negativních příbuzných a snížení zátěže zbytečných vyšetření.
U rodin s prokázanou patogenní variantou by genetické testování mělo být nabídnuto všem příbuzným prvního stupně, případně i širšímu okruhu rodiny dle typu dědičnosti.
Molekulárně-genetické vyšetření má své místo také v rámci molekulární autopsie u případů náhlé srdeční smrti bez jasné příčiny. Identifikace genetické příčiny úmrtí může být klíčová pro správné vyhodnocení rizika u přeživších členů rodiny a nastavení preventivních opatření.
Diagnostická skóre představují standardizované nástroje, které slouží k systematickému hodnocení klinických, elektrokardiografických, zobrazovacích a rodinných údajů u pacientů s podezřením na dědičná kardiovaskulární onemocnění. Jejich cílem je zvýšit diagnostickou přesnost, sjednotit klinické rozhodování a usnadnit indikaci genetické konzultace a molekulárně-genetického vyšetření.
Použití diagnostických skóre je zvláště důležité u onemocnění s variabilní expresivitou a neúplnou penetrancí, kde izolovaný nález nemusí být pro stanovení diagnózy dostačující.
Přestože diagnostická skóre představují důležitý nástroj, mají svá omezení:
Z těchto důvodů by výsledky diagnostických skóre měly být vždy interpretovány v kontextu celkového klinického obrazu a ideálně ve spolupráci se specializovaným centrem.
Standardizované dotazníky představují důležitý nástroj pro systematický sběr klinických a rodinných údajů u pacientů s podezřením na dědičná kardiovaskulární onemocnění. Umožňují strukturované zhodnocení rizika, podporují indikaci genetické konzultace a zvyšují záchyt osob ohrožených závažnými komplikacemi, zejména náhlou srdeční smrtí a disekcí aorty.
Dotazník k náhlé srdeční smrti je určen k identifikaci jedinců a rodin se zvýšeným rizikem náhlé srdeční smrti. Zaměřuje se především na:
Dotazník slouží jako vstupní nástroj pro rozhodnutí o dalším kardiologickém a genetickém vyšetření pacienta i jeho příbuzných.
(vycházející z Ghentského skóre)
Dotazník pro aortální syndromy je určen k zachycení klinických a rodinných znaků typických pro syndromová onemocnění pojiva, zejména Marfanův syndrom a příbuzné aortopatie. Je strukturován na základě revidovaných Ghentských kritérií a zahrnuje hodnocení:
Výsledky dotazníku umožňují orientační výpočet systémového skóre a pomáhají určit potřebu podrobného kardiologického vyšetření a genetické konzultace.
Použití standardizovaných dotazníků:
Dotazníky nenahrazují odborné klinické vyšetření, ale slouží jako efektivní nástroj pro jeho správné nasměrování.
ACMG klasifikace představuje mezinárodně uznávaný systém hodnocení klinického významu genetických variant, vypracovaný American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) ve spolupráci s Association for Molecular Pathology (AMP). Slouží ke standardizované interpretaci výsledků molekulárně-genetického vyšetření a k jejich správnému využití v klinické praxi.
Na základě kombinace populačních dat, bioinformatických predikcí, funkčních studií, rodinné segregace a klinického fenotypu jsou genetické varianty rozděleny do pěti kategorií:
ACMG klasifikace poskytuje rámec pro klinické rozhodování, avšak vždy musí být interpretována v kontextu fenotypu pacienta, rodinné anamnézy a dalších klinických nálezů.
Interpretace výsledků molekulárně-genetického vyšetření probíhá v souladu s aktuálními mezinárodními odbornými doporučeními (ACMG/AMP, ESC, ClinGen) a opírá se o standardizovaný způsob záznamu genetických variant. Tento přístup zajišťuje jednotnost interpretace napříč pracovišti, srozumitelnost klinických zpráv a bezpečné využití genetických informací v péči o pacienta i jeho rodinu.
Standardizovaný záznam genetického nálezu zahrnuje:
Výsledná interpretace vždy zohledňuje klinický obraz, rodinnou anamnézu, dostupná funkční data a literaturu. Genetický nález je tak chápán nikoliv izolovaně, ale jako součást komplexního klinicko-genetického hodnocení.
Onemocnění, která jsou způsobena změnou v jednom konkrétním genu a obvykle se dědí podle Mendelových zákonů (autozomálně dominantně, recesivně nebo vázané na pohlavní chromozom). Přítomnost patogenní varianty je zpravidla hlavní příčinou vzniku onemocnění.
Onemocnění vznikající kombinací účinku více genetických variant s malým individuálním efektem a vlivů prostředí. Jednotlivé genetické změny samy o sobě obvykle nestačí k vyvolání onemocnění.
Stav, kdy jedna funkční kopie genu nestačí k zachování normální funkce. Ztráta funkce jedné alely (např. nonsense nebo frameshift mutace) vede k onemocnění.
Ztráta funkce genu nebo jeho produktu v důsledku genetické varianty. Patří sem například nonsense, frameshift nebo splice-site varianty vedoucí k nefunkčnímu proteinu.
Mechanismus, při kterém abnormální protein vzniklý z mutované alely narušuje funkci normálního proteinu produkovaného zdravou alelou.
Zisk nové nebo zvýšené funkce proteinu v důsledku genetické varianty, který může vést k patologickému stavu.
Podíl nosičů patogenní varianty, u nichž se projeví klinický fenotyp onemocnění.
Sledování výskytu genetické varianty a onemocnění v rodině s cílem ověřit jejich vzájemnou souvislost.
Genetická varianta nejasného klinického významu, u níž není dostatek důkazů pro její klasifikaci jako patogenní nebo benigní.
Mutace je historický termín označující změnu v DNA sekvenci, často s implicitním významem patogenity.
Varianta je neutrálnější pojem používaný v současné genetice, označuje jakoukoliv odchylku od referenční sekvence bez předpokladu klinického významu.
Změna jednoho nukleotidu v DNA sekvenci. Může mít různé formy:
Změny zahrnující větší úseky DNA:
Strukturální přestavby chromozomů, při nichž dochází k přemístění úseků DNA mezi různými chromozomy nebo v rámci jednoho chromozomu.
Standardizovaný systém pro popis klinických znaků (fenotypů) pacienta pomocí přesně definovaných pojmů a kódů. Každý klinický příznak (např. dilatace aorty, synkopa, hypertrofie levé komory) má svůj jednoznačný HPO termín.
Použití HPO umožňuje jednotný a strukturovaný popis fenotypu, zlepšuje porovnatelnost dat mezi pracovišti a usnadňuje vyhledávání genetických příčin onemocnění, včetně interpretace výsledků molekulárně-genetického vyšetření.
Hlavní principy HPO:
Využití HPO v klinické praxi:
Orpha kódy jsou jedinečné identifikátory vzácných onemocnění používané v databázi Orphanet. Každému vzácnému onemocnění je přiřazen specifický Orpha kód, který umožňuje jeho jednoznačnou identifikaci napříč zdravotnickými systémy, databázemi a odbornou literaturou.
Použití Orpha kódů usnadňuje standardizovaný zápis diagnóz, propojení klinických, genetických a epidemiologických informací a podporuje mezinárodní sdílení dat o vzácných onemocněních.
Základní charakteristika Orpha kódů:
Využití Orpha kódů v klinické praxi:
.svg)
.svg)
